重症肌無力

🔘重症肌無力

最近45歲的朋友得了重症肌無力，再重新上網複習這個 30+年前醫學生時代學的病。

🤦 重症肌無力

病人早期症狀表現常見眼皮無力，進而臉部表情動作困難，肢端細微動作無力，以及複視現象；嚴重者會有吞嚥以及發聲困難 ，甚至有呼吸衰竭的表現。發病早期，眼皮無力的現象通常在早上剛睡醒時尚不明顯，可是到了下午以後就會愈來愈嚴重；而在休息一段時間後，病狀又可獲得明顯的改善。


💠原因

目前已知疾病發生與神經肌肉末梢的相關性，並證實免疫反應破壞的機轉。

目前已證實胸線正是產生抗體，破壞神經肌肉末梢，產生肌無力的元凶。

運動神經上的動作電位到達軸突末梢時，會使得細胞外的鈣離子流入細胞內，促成軸突末梢釋放出神經傳導物質乙醯膽鹼（Acetylcholine）。乙醯膽鹼和突觸後膜上的接受體(receptor)結合後，開啟鈉離子通道，引發肌肉內一連串的生化反應，而造成隨意肌的收縮。這個包含運動神經軸突末梢和突觸後的肌細胞膜的區域，我們稱之為神經肌肉接合（neuromuscular junction）。

基本上肌無力症的成因是由於人體免疫機能的失調，所產生的抗體會破壞神經肌肉末稍之接受器，這種接受器位於肌肉末端，它接受來自神經末梢分泌物；一種稱作乙醯膽鹼的訊息而產生收縮反應。一旦接受器遭受抗體的破壞，肌肉接受神經末梢訊息而產生收縮的功能即受到影響。 通常身體最早受到影響的肌肉包括眼皮肌肉（造成眼瞼下垂），眼球運動肌肉（造成 複視現象），以及臉部表情肌肉，吞嚥動作肌肉也會受到波及，嚴重者會因呼吸肌肉無力而有生命危險之虞。


💠 症狀

無力症的特點在於症狀隨著肌肉的反覆使用而加重，在休息或睡眠後可以改善。因此病人常常在早晨起床時肌力正常，活動自如，到了下午或傍晚時，卻出現複視、眼皮下垂等症狀，同時頭抬不起來，說話變得咬字不清，神經學檢查常有不對稱的眼瞼下垂，而眼外肌的無力，根據Sanders的統計，以內直肌（medial rectus）最為常見，病人因眼瞼下垂，會利用額肌（frontalis）的收縮使眼瞼上拉，因而出現額頭皺紋。咀嚼肌和吞嚥肌肉的無力，特別是軟顎，易使食物殘渣留在鼻咽腔中，同時說話帶有鼻音（nasal speech），頸部則是伸肌（extensor）的無力比屈肌（flexor）明顯，因此病人頭部下垂，四肢的肌力在檢查過程中依檢查時間的延長而逐漸減弱。其他神經學檢查，包括感覺、自主神經及小腦平衡系統則為正常。

雖然重症肌無力症的肌肉無力在早期不予藥物治療也常會有改善的現象。但一般而言症狀會隨著時間的演進而加重，在病發的頭兩年最為明顯。體溫升高、懷孕、月經週期，影響神經肌肉傳導的藥物，或合併有甲狀腺功能亢進或低下症時，會使疾病惡化。

💠 盛行率

重症肌無力在神經系統內屬於較少發生的疾病，其發病率每十萬人口約在0.5至5人之間。但估計真正的病人約在此數的2至3倍仍未被診斷出。發病年齡可從新生兒到70, 80歲老人都有。好發於40歲以下的女人(男女比為1:3~1:4). 在40歲以後的發生率男女相同。依統計此病的發生率並無地域之差異 。

臨床上百分之九十的病人眼球外肌無力初次發作一年內即會發展成全身症狀或停留於眼球外肌無力。


💠普通分類

🔺眼肌型肌無力症（ocular MG）

經過長時期的追蹤後，只有眼外肌無力的症狀，約有50-60%為眼肌型肌無力症肌。

🔺全身性的肌無力症（generalized MG）。

除了眼外肌無力，尚合併肢體、頸部、臉部，吞嚥甚至呼吸肌的無力。

💠詳細分類

重肌無力症廣泛被接受的分類是以美國臨床分類為基礎：

第一類：出現眼肌軟弱或疲勞情況，眼皮可能下垂(ptosis)，並沒其他證據顯示身體其他地方出現肌肉軟弱或疲勞。

第二類：眼肌軟弱或疲勞情況較嚴重，其他肌肉軟弱或疲勞情況溫和。

第2A類：主要在肢體或軸向肌肉。

第2B類：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。

第三類：眼肌軟弱或疲勞情況嚴重及其他肌肉出現軟弱情況。

第3A類：主要在肢體或軸向肌肉。

第3B類：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。

第四類：眼肌軟弱或疲勞情況嚴重及其他肌肉軟弱情況嚴重。

第4A類：主要在肢體或軸向肌肉。

第4B類：主要在延髓(bulbar)及/或 呼吸肌肉。(需要以胃管進食但不需要插管)

第五類：需要插管以維持呼吸。

💠Osserman分類

第I類 (局限於眼球外肌)

第II類全身型，A:無吞嚥、呼吸肌受損 ,B:侵犯吞嚥、呼吸肌

第III類，急性猛暴性的全身型

第IV類，末期或第II類兩年以上

第V類，早期即出現明顯肌肉萎縮臨床診斷



💠診斷

1.藥理學:Tensilon靜脈注射,可以在很短的時間看到客觀的症狀改善.

2.電氣生理學:慢頻(2-5Hz)的神經刺激可以見到肌肉反應於第3,4次刺激時有大於10~15的減弱.

3.免疫學:偵測病人體內對於乙醯膽鹼受體的抗體。

臨床上多半合併兩種或三種測驗以確定重症肌無力之診斷。

💠治療

1.  症狀治療

膽酯酉每 抑制劑（anticholinesterase）可以改善病人肌肉無力的症狀，是肌無力症的第一線治療。Pyridostigmine（商品名Mestinon）是其中最常用的，症狀輕微的眼外肌無力的病人，甚至只需要pyridostigmine而不需免疫調節療法。一般所需劑量為60mg口服，一日三至四次，藥效約在15至30分鐘後開始作用，可以維持3至4小時。雖然pyridostigmine每日最大容許劑量為1500mg，但若用量必須超過60mg qid 時，就必須考慮加上類固醇，而非加重pyridostigmine的量。長效型的pyridostigmine（每顆180mg），容易造成過量，因此也不建議使用。

Pyridostigmine的副作用包括視力模糊、口乾、腹絞痛以及腹瀉，起因於過量的乙醯膽鹼與副交感神經系統所致。因此病人在服用pyridostigmine時，可加上適量的抗膽鹼製劑（anticholinergics），如Imodium, Pro-Banthine及Robinul等。病人因呼吸衰竭必須使用呼吸器時，不給予pyridostigmine，等到可以脫離呼吸器時，再恢復口服的pyridostigmine。

2.  免疫調節療法

2A. 皮質類固醇

Pyridostigmine僅能改善肌無力的症狀，而皮質類固醇可以抑制自體免疫機轉，減少抗體的產生；當病人的症狀不能以合理劑量的pyridostigmine控制時，就必須使用類固醇。起始劑量為prednisolone 1-1.5mg/Kg/day，每日早餐後一次服用。有半數的病人，在剛開始服用類固醇時症狀反而會暫時性的惡化，甚至需要插管，這可能是由於類固醇直接抑制神經肌肉傳導的功能，因此使用高劑量類固醇治療的頭一個星期，須密切注意吞嚥及呼吸功能。經過2至4週後，可以改成隔日給1-1.5mg/Kg/day，2至4個月後，以每2週調降5mg（總劑量）的速度來減低類固醇的劑量，而且總劑量愈低，調降的速度要愈慢，許多病人必須長期使用低劑量的類固醇（5-10mg QOD），根據美國維吉尼亞大學的研究顯示，只有5%的病人對類固醇沒有反應，另外有28%的病人服藥後可以保持症狀不發作。但是只有14%的人可以不必持續使用類固醇。類固醇的效果約2-3週後開始出現，平均在第6個月時病人症狀有最顯著的改善。

肌無力症的病人，在症狀急速惡化時是否應給予高劑量的靜脈類固醇注射之脈衝療法（pulse therapy），目前並無確定的結論。對於已經插管使用呼吸器的病人，高劑量類固醇靜脈注射也許有助於儘快壓制自體免疫的活性。

2B. Azathioprine(Imuran)

Azathioprine可以抑制細胞增生，其對於免疫系統的抑制作用主要來自抑制T淋巴球。使用類固醇的病人症狀復發時，可以考慮使用Azathioprine。合併使用Azathioprine，可以減少類固醇的劑量，減輕類固醇所導致的副作用。起始劑量為每日50mg，經過1週後若無明顯不適，可以增加到2-3mg/Kg/day。約10%病人服用後會有發燒、腹痛、噁心、嘔吐等症狀，少數病人會有白血球減少或肝臟功能異常。當白血球低於4000/mm3時，必須減低劑量，低於3000/mm3或肝功能異常時，必須停藥。停藥後再重新服用，這些副作用多數仍會再度出現。另外，Azathioprine藥效很慢，通常至少在服藥3個月之後才會出現；因此對於急性肌無力症的病人，使用prednisolone比較適當。

2C. Cyclosporine

Cyclosporine能夠抑制輔助T-細胞（helper T-cell）產生介白素（interlenkin-2, IL-2），並增強抑制T-細胞（suppressor T-cell）的表現，對於細胞免疫有專一性的抑制作用。在肌無力症的各種免疫療法中，只有Cyclosporine經過隨機雙盲並有安慰劑做為對照組的臨床試驗。Tindall等人研究證實不論是新診斷尚未接受手術或免疫療法的患者，或長期使用類固醇的患者，Cyclosporine都有效果；使用類固醇的病人合併服用Cyclosporine，可以減少類固醇的需求劑量。Cyclosporine一般劑量為4-6mg/Kg/day，分二次服用，藥效約在1至2個月後出現，比類固醇慢但比azathioprine快。由於Cyclosporine有腎毒性並容易使血壓上升，因此每個月須並定期追蹤腎功能，血壓及血清中Cyclosporine的谷底濃度（trough level）。其他副作用尚包括多毛症、顫抖、齒齦增生肥大，感覺異常或肝臟的毒性。

2D. 血漿置換術（plasma exchange）或血漿離析術(plasmapherasis)

血漿置換術能迅速移除血液中的AchR抗體，病人的症狀在2、3天內就有顯著的改善。血漿置換術在肌無力症中的適應症有二：1)重症肌無力危象（myasthenic crisis）。2) 症狀嚴重但即將接受胸腺切除手術的病人，可以在手術前進行血漿置換使症狀迅速緩解。一個療程的血漿置換其總劑量為250ml/Kg，一般分成四至六次置換，可以每日進行，也可以隔日進行。施行血漿置換需有雙管腔的透析導管（double-lumen catheter）或至少18號的靜脈留置導管，故對於小兒病患或年老靜脈細小的病人較不合適。血壓、心跳不穩定的病人，亦不建議進行血漿置換術。

2E. 免疫靜脈注射球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）

人類免疫球蛋白中含有種類繁多的抗體，包括anti-idiotype antibody 和anti-FcR antibody，可以中和自體抗體或抑制巨噬細胞的活化，在許多和自體免疫有關的神經肌肉病變，如Guillain-Barre 症候群，皮肌炎（dermatomyositis）或慢性脫髓鞘性神經炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP）具療效。IVIG在重症肌無力中仍屬實驗性療法，初步研究顯示其效果和血漿置換術相當，但副作用較少。使用總劑量為2g/Kg，分5天給予，亦可在2天之內緩慢靜脈滴注完畢。先天IgA缺乏的病人使用IVIG會引起致死的過敏性休克（anaphylactic shock），因此使用IVIG前應先測量病人血液中IgA的量。此外腎功能不良的病人可能因高濃度的IVIG引起腎絲球灌流量不足，導致腎功能進一步惡化，因此也不能使用。IVIG的副作用甚輕微，如發燒、倦怠感等，多數會自行緩解。

3. 胸腺切除手術（Thymectomy）

胸腺位在胸腔正前方，像盾牌一樣覆蓋於心臟之前。在胚胎及嬰幼兒時期，胸腺擔負著身體免疫功能的重任，但過了此期之後，胸腺即失去功能並萎縮。所以對絕 大多數肌無力病人而言，切除胸腺並不會影響正常的免疫功能。

1901年Laquer及Weigert在解剖一名MG病人時發現胸腺瘤。首例MG患者的胸腺切除由Sauerbruch在1911年實行。1939年Blalock首先報告一重症肌無力患者，在胸腺腫瘤切除後，肌無力症得到緩解。之後他為沒有胸腺瘤的患者做胸腺切除手術，並報告半數以上病人得到攻善。之後胸腺切除手術成為重症肌無力主要的治療方法之一。大多數的學者均認為在青春期之後到60歲間的肌無力症患者，在切除胸腺後60-80%的患者可以得到改善或緩解。達緩解者手術組比只用藥物者高出1.6倍，病情改善者手術組比只用藥物者有高出1.7倍。到底肌無力患者該不該接受胸腺切除手術？比較明確的適應症是有合併胸腺瘤（thymoma），除了其肌無力症狀較嚴重外，成人的胸腺瘤惡性的比例也較高，應該接受手術治療。對於沒有胸腺瘤的個案，則可以參考以上的數據由醫師與患者討論後決定。對於單純眼外肌型的肌無力症或年紀較大的患者，並不建議進行手術。胸腺切除後改善出現的時間，可能在一年內，也可能要2~3年，甚至更久以後才會出現。當然也有人完全沒效，甚至惡化。除了傳統的開胸手術外，利用胸腔鏡做胸腺切除手術亦是近年來的新發展。

肌無力病人接受胸腺切除手術後，有近九成的民眾症狀會獲得明顯的改善，有三成到四成的民眾可不再服用藥物，手術本身危險性低，手術時間約2~3小時，手術後復元約5~7天，對吃藥控制不佳之肌無力患者，實為最佳之治療方式。

4. 其他

目前正在研究中的新型免疫療法，包括CD4的單株抗體（monooclonal antibody），以及免疫吸附法（immunoabsorption）等等，其中免疫吸附法是將病人的血漿通過一個可以吸附AchR抗體的交換柱（immunoabsorption column），藉此移走AchR抗體，已經陸續有研究報告顯示其有效性。